A historia começa em uma cidade do interior, chamada Rizenpool, onde vivem os irmãos, Edward Elric e Alphonse Elric. Quando pequenos, Edward e Alphonse perderam sua mãe, Trisha Elric. Desde então Edward pensa que a culpa da morte da mãe foi do pai deles, Hohenheim Elric (Von Hohenheim no mangá ou Hohenheim da luz no anime) que foi embora quando eles eram ainda pequenos. Então os dois irmãos tentam reviver a mãe, usando uma técnica proibida que eles acharam em um dos livros que o pai dele havia deixado na casa. Os irmãos, então, quebram o maior tabu da Alquimia: a Transmutação Humana. Entretanto os irmãos conseguem apenas trazer o corpo da mãe, sem a alma, por terem praticado a transmutação humana, são levados até a Porta da Alquimia, onde o preço do corpo da mãe é cobrado, Edward perdeu sua perna esquerda, enquanto seu irmão Alphonse perde todo o seu corpo. Edward então sacrificou o seu braço direito em troca da alma do seu irmão, que ele selou em uma armadura. Essa é a lei máxima da Alquimia, a "Lei da Troca Equivalente".
Edward usa Automails (próteses mecânicas) implantadas no lugar dos membros perdidos, então os irmãos Elric partem em busca da lendária Pedra Filosofal, a qual, reza a lenda, amplia os poderes de um alquimista e através dela, fazendo com que possam ignorar a lei da troca equivalente, de modo que eles poderiam de alguma forma, recuperar seus corpos. Porém, eles não são os únicos intessados no artefato, os Homunculus (seres humanos artificiais), também estão atrás da pedra. Para facilitar a sua busca, Edward entra para o exército, tornando-se um Alquimista Federal (por muitos denominados cães do exército) e passa a ser conhecido pela alcunha de Alquimista de Aço. Eles ainda cruzam o caminho de Scar, um sujeito de poderes misteriosos que busca se vingar de todos os Alquimistas Federais que encontra pela frente. Em sua jornada, os irmãos Elric descobrirão conspirações e ligações entre o exército e os homunculus.